Умная молекула побеждает мутацию, вызывающую большинство случаев рака поджелудочной железы

Исследователи разработали кандидатный препарат, который может помочь превратить наиболее часто смертельный рак поджелудочной железы в излечимое и, возможно, излечимое заболевание.

Эта новая молекула навсегда изменяет коварную мутацию, вызывающую рак, под названием K-Ras G12D. Эта мутация вызывает почти половину всех случаев рака поджелудочной железы и встречается при некоторых видах рака легких, молочной железы и толстой кишки.

Хотя рак поджелудочной железы встречается реже, чем другие виды рака, отсутствие вариантов лечения означает, что он имеет более высокий уровень смертности и ежегодно уносит сотни тысяч жизней во всем мире.

«В течение 10 лет мы работали над тем, чтобы привести методы лечения рака поджелудочной железы на один уровень с методами лечения других типов рака», — сказал профессор Кеван Шокат из кафедры клеточной и молекулярной фармакологии, возглавлявший исследование. «Это революционное открытие является первым, нацеленным на G12D, и дает нам прочную точку опоры в борьбе с этой разрушительной мутацией».

Чрезвычайно распространенная мутация

Мутации K-Ras широко распространены при раке поджелудочной железы, составляя 90% случаев. Около половины этих мутаций представляют собой G12D, который отличается от большинства других мутаций K-Ras единственной аминокислотной заменой.

Эта небольшая разница между здоровыми и канцерогенными белками, в которых глицин (G) превращается в аспарагиновую кислоту (D), стала серьезной проблемой для химиков.

«Существует очень мало молекул, которые могут отличить канцерогенный аспартат от глицина», — говорит Кеван Шокат. «Чтобы разработать хорошие методы лечения, нам нужны лекарства, которые воздействуют только на опухолевые клетки, не затрагивая здоровые клетки».

Команда Шоката представила молекулу, которая могла бы вписаться в карман белка K-Ras и прочно и необратимо связываться с «изгоем» аспартатом. Ученые разработали химическую матрицу, которая надежно проникает в этот уголок белка.

«Как только мы узнали структуру молекул, мы поняли, что они расположены в правильных местах белка», — сказал Шокат. «Тогда вы сможете исследовать маленькие укромные уголки, необходимые для открытия химии аспарагиновой кислоты».

Может ли изгиб молекулы привести к излечению?

Ученые протестировали десятки химических веществ.

«Это похоже на восхождение по новому маршруту на гору. Вы можете быть сильными, но ваши способности ограничены длиной ваших рук», — сказал Шокат. «Было сделано много проб и ошибок, чтобы адаптировать эти молекулярные ветви к невероятно узкому пространству вокруг G12D. Некоторые подошли близко, но потерпели неудачу, и нам пришлось начинать все сначала».

Наконец они обнаружили молекулу-победительницу. Он осел в соответствующем углу K-Ras и вступил в реакцию с аспарагиновой кислотой, приняв новую форму.

Эта молекула ингибировала рост опухоли из-за G12D в линиях раковых клеток и на животных моделях рака человека. И он не атаковал здоровые белки.

В настоящее время ученые оптимизируют эту молекулу, чтобы сделать ее достаточно сильной для борьбы с раком у людей. По словам исследователей, благодаря успеху этого исследования новые методы лечения рака поджелудочной железы могут пройти клинические испытания всего через несколько лет.

«Мы многому научились на примере других таргетных методов лечения и знаем, как быстро применить подобные открытия в клинике», — сказала Маргарет Темперо, доктор медицинских наук, директор Центра поджелудочной железы UCSF. «Эффективные препараты, нацеленные на K-RAS G12D, могут изменить правила игры для пациентов с раком поджелудочной железы».

Результаты были опубликованы в журнале Nature Chemical Biology.