Откуда берутся таблетки: репортаж с завода фармкомпании «Гедеон Рихтер»

Многие люди принимают, принимали или планируют принимать лекарства. Но редко можно найти кого-то за пределами фармацевтической промышленности, кто хорошо разбирается в процессе производства таблетки, которую он собирается проглотить. Многие из известных нам на протяжении десятилетий лекарств производятся компанией «Гедеон Рихтер», и почти каждый россиянин пробовал хотя бы один из их продуктов. Naked Science посетила венгерский завод, чтобы узнать больше о том, как производились таблетки в прошлом и как происходит их производство сегодня.

Начало века: сегодня и более 100 лет назад

Мы садимся в автобус и проезжаем через районы, усеянные промышленными зонами, неуловимо напоминающие знакомые нам с детства «спальные районы», хотя и с более привлекательным внешним видом. Это 10-й район Будапешта, и серая и синяя трубы указывают на то, что мы приближаемся к производственным мощностям завода «Гедеон Рихтер». В отличие от центра, застроенного элегантными зданиями в стиле сецессион, здесь вы найдете триумф архитектуры социалистической эпохи. Здесь расположено одно из производственных предприятий компании.

Хотя сегодня мы посещаем лишь несколько рабочих мест, в целом «Гедеон Рихтер», как и другие крупные фармацевтические компании, имеет одно или несколько предприятий в разных местах и ​​даже в пределах одной страны. 120 лет назад процесс производства фармацевтических препаратов был совершенно другим. Оно все еще было практически немеханизировано. Лекарства готовились непосредственно в аптеках, и фармацевты начала ХХ века по своим способностям мало чем отличались от тех, что были сотни лет назад.

По пути на фабрику мы миновали место, где все началось: аптеку на углу улиц Мертон и Уллой. Он до сих пор функционирует по своему прямому назначению. Именно в 1901 году его приобрел Гедеон Рихтер, будущий основатель одноименной компании. Он происходит из богатой еврейской семьи. Рихтер потерял родителей в раннем возрасте. Его мать умерла от постельной лихорадки, а отец умер от холеры. Вероятно, поэтому Рихтер посвятил свою жизнь изготовлению лекарств.

Нельзя не порадоваться отношению венгров к своему прошлому или хотя бы к своей архитектуре. Будапешт сильно пострадал во время Второй мировой войны, но разрушенным зданиям был восстановлен довоенный вид. Если у местных «влиятельных предпринимателей» возникла идея «оздоровить» территорию, снеся все «устаревшее», то, к счастью, это оказалось невозможным, поэтому в ответ произошли исторические события эра.

Рихтеру не было еще 30 лет, когда он купил аптеку, но он уже окончил два университета, много лет работал помощником фармацевта, изучил производственные процессы на практике и много путешествовал по Европе, ознакомиться с передовым опытом фармацевтического производства. В подвале аптеки располагалась лаборатория по изготовлению лекарств. Многое из того, что сделал Рихтер, изменило мир медицины. Например, производство высокоочищенного адреналина или создание экстракционных устройств (этот метод использовался для получения препаратов из органов животных, содержащих адреналин).

Он основал первую фармацевтическую компанию в Венгрии. Оборудование в то время было очень примитивным, и чтобы увеличить скорость и производительность производства, необходимые механизмы приходилось строить с нуля. Всего через несколько лет производство в подвальной лаборатории стало слишком тесным, и Гидеон смог приобрести здание в районе Кобанье. Так родился первый в стране фармацевтический завод.

Как идея превращается в таблетку

В начале своего пути Гидеон Рихтер принимал непосредственное участие в каждом процессе: изучал научную литературу, проводил анализы, готовил и продавал лекарства. Постепенное разделение обязанностей и возникновение большей специализации позволили фармацевтической промышленности начать движения, которые в конечном итоге привели к современной научной парадигме разработки лекарств.

Как дела сегодня? Как современные лекарства проходят путь от первоначальной идеи до упаковки таблеток, которые вы покупаете в аптеке?

Хорошая связь между производителями лекарств и врачами очень важна. Это позволяет производителям быстро получать информацию о побочных эффектах препарата и ходе лечения. Анализ данных, полученных от врачей, может помочь определить, какие терапевтические области еще не охвачены, в каких нишах нет подходящих лекарств (или вызывают ли лекарства, которые у них есть, серьезные побочные эффекты). Так формируются запросы к ученым.

Разработка лекарств начинается с поиска мишени, биологической мишени, на которую можно повлиять, чтобы победить болезнь. Как только ученые находят цель, они формулируют гипотезу о том, какое вещество может помочь. И начинаются поиски этой молекулы. Мы используем нашу уникальную систему фильтров, чтобы постепенно сузить круг потенциальных кандидатов. Самые сложные и дорогие тесты проводятся только на самых успешных.

Первичный отбор осуществляется с помощью молекулярного докинга, компьютерного моделирования потенциальных молекул лекарства и молекул-мишеней. Это позволяет выбирать вещества, образующие достаточно прочные связи. Для этого существуют специальные программы и библиотеки биомолекул.

Затем начинаются доклинические исследования, в ходе которых препарат тестируется на лабораторных животных. Вещества, эффективность и безопасность которых на сегодняшний день доказаны, проходят несколько этапов клинических испытаний для определения оптимальной терапевтической дозы и подтверждения эффективности препарата.

Разработка — очень медленный процесс: путь от идеи до реализации занимает от 10 до 20 лет. И это только верхушка айсберга. За каждым успешным лекарством, по крайней мере, до стадии клинических испытаний, в отрасли в среднем стоит не менее 2000 отвергнутых соединений, которые на каком-то этапе потерпели неудачу. При этом самая дорогая часть, составляющая не менее двух третей затрат на разработку, — это сами клинические испытания, поэтому будет особенно обидно, если на этом этапе что-то пойдет не так.

Если все пойдет хорошо, следующим шагом будет получение разрешения на выпуск препарата на рынок. В каждой стране действуют свои правила, так, например, препарат, одобренный для России в ЕС, будет проходить весь процесс одобрения заново.

Затем отдел разработки подает заявку на пилотное производство препарата. Предстоит еще много дизайнерской работы: от создания планов производства до утверждения дизайна упаковки и планов продаж. Затем мы выпустим пробную партию и получим отзывы потребителей. После всех этих испытаний и проверок долгожданный продукт наконец-то поступает в производство.

Лекарства производятся в самых разных формах. Мази, свечи, инъекции, капсулы, таблетки, сиропы… Будь то на этапе производителя или на этапе назначения лечащим врачом в дальнейшем, выбор зависит от особенностей каждого препарата, его «мишени» и состояния пациента состояние. Все рассказать невозможно, поэтому я объясню, как создается самое универсальное лекарство – таблетки.

Залог здоровья

Сегодняшнее производство с технологической точки зрения далеко от первых лабораторий венгерских любителей. На фабриках работают тысячи людей, хотя все полностью автоматизировано. Первый механизм позволял таблетировать по одной штуке за раз. Сегодня это число достигает миллионов таблеток всего за несколько часов, но полностью исключить отдельных людей из этого процесса невозможно, по крайней мере, на данный момент. При этом люди сохранили свою органическую природу, но требования к стерильности возросли за более чем 100 лет.

Что ж, повторяем повседневный путь всех производственников. Сначала вы входите в производственный корпус, идете по коридору в «чистую зону» и попадаете в первую раздевалку противообрастающего шлюза. Здесь вы оставите все свои вещи в шкафчике и поверх одежды наденете халат из материала, похожего на медицинскую маску. Когда вы пойдете дальше, путь вам преградит скамейка. Чтобы идти дальше по коридору, нужно сесть в коридоре, надеть бахилы на ноги, скрестить ноги на другой стороне и внезапно наступить на липкий чехол. Удалите пыль с ног, которая может попасть с «грязной» стороны.

Оказываемся в районе вторых шлюзов. Здесь, как и в операционной, снимаешь халат, сдаешь, надеваешь чистый комбинезон, на ноги надеваешь вторую пару бахил, на голову шапку. Мужчинам, у которых отрастает какая-то борода, здесь придется несладко. Они должны носить вторую шляпу на бороде. Руки стерилизуются специальным составом.

Разумеется, рабочую форму можно использовать повторно и хранить на месте. Чтобы следить за чистотой обуви и исключить возможность «умных людей», которым лень лишний раз переобуться, был введен следующий порядок: За пределами замка можно носить только местную черную обувь, а внутри только в помещении что-то белое. Таким способом быстро выявляются потенциальные нарушители бесплодия.

Заметим, что в плане чистоты это не предел строгости. Для каждого рабочего места предусмотрен свой класс стерильности. Как вы можете себе представить, больше всего производятся инъекционные наркотики. Там нас придется более обширно и интенсивно стерилизовать, а пыль с нас буквально сдувать с помощью специального промышленного оборудования.

Но никто не возьмет толпу журналистов туда, где избыток микробов может иметь необратимые последствия. Итак, переходите к рассмотрению мер предосторожности на мастерских класса D, которые помогут вам избежать более агрессивных процедур очистки.

Проверка и безопасность

Откуда берутся наши аптечки? Она прошла долгий путь. Сначала синтезированное действующее вещество поступает в цех в виде порошка. Чтобы превратить порошок в твердую таблетку, порошок необходимо гранулировать, а затем гранулы необходимо спрессовать или спрессовать. После этого таблетки запечатываются в блистер, упаковываются в коробку с инструкцией и отправляются на склад, откуда их доставляют на аптечный прилавок, куда мы приезжаем за лекарством.

Современное производство выпускает сразу большие объемы лекарств, поэтому, если что-то пойдет не так, вся партия может стать опасной. Чтобы этого не произошло, по каждой партии ведется подробная документация с момента загрузки сырья до момента доставки лекарства в аптеку. Все время, проведенное будущими лекарствами в упомянутом выше длительном пути, от цеха по производству субстанции до выхода с прилавка, документируется, и каждый этап начинается и заканчивается проверкой партии на соответствие.

Каждая выполняемая задача имеет имя ответственного за этот процесс сотрудника, а каждый грамм таблетки, капсулы или гранулированной смеси должен соответствовать установленным стандартам. Если тестовая смесь вдруг окажется в чем-то неправильной, вся партия пойдет под нож. После фиксации всех обстоятельств подобные отказы будут устранены. Если препарат водорастворимый, разведите его до очень слабого раствора и вылейте в канализацию. В противном случае образующийся пепел сжигается и захоранивается на специально отведенном для этого полигоне.

Гранула: как и зачем

Первая цель – установка грануляции. Сюда привозят готовые вещества в виде порошка. В зависимости от физико-химических свойств будущего препарата порошки можно получать разными способами. Например, измельчив кристаллы вещества в кофемолке, выпарив его из раствора и конденсировав на поверхности, или высушив эмульсию лекарственного средства.

Требуется промежуточный этап для последующего преобразования порошка в таблетки. За стеклом — оператор и миксер-гранулятор, похожий на комбинацию маленькой бетономешалки и гигантского пылесоса. Машина засасывает в багажник порох из бочки, который затем перед началом работы вывозится из основного помещения за стеклянную перегородку. Сейчас здесь производят лекарства. Из 202 килограммов порошка получится 450 тысяч капсул готового лекарства.

Оператор считывает штрих-код партии и подтверждает настройки, установленные машиной. Затем в «пылесосе» к порошку добавляется специально подготовленная вода, после чего все перемешивается в центрифуге, пропускается через сито нужного диаметра и нагревается для «выпаривания» лишней влаги. В результате через 30 минут гранулированная масса будет готова. Его смешивают со стеаратом магния. Это необходимая смазка, чтобы гранулы при последующем превращении в таблетки прилипали друг к другу, а не к прессу.

Готовые гранулы переносят из машины в специальный контейнер на колесах – большой куб с перевернутой пирамидой внизу. Благодаря такой форме вся масса легко и без остатка выливается через нижнюю крышку, когда ее необходимо снять. Это уже происходит в магазинах по производству планшетов. Из каждой партии готовых гранул отбирают пробу для проверки качества состава. Если все идет хорошо, тележка-пирамида продолжает путь к следующему пункту назначения, где ее перерабатывают в наиболее распространенные лекарственные формы.

От двух таблеток до миллиона

Таблетировочные прессы, которые превращают гранулы в таблетки, прошли долгий путь развития со времен своих предшественников начала 20 века. Затем за одно повторение было получено две таблетки. Достаньте смесь, положите ее в отверстие, нажмите, поверните колесико и подберите готовую таблетку. Сегодня таблетировочные прессы непрерывного действия могут производить один миллион таблеток в час. Из-за такой прочности детали быстро изнашиваются и оборудование требует постоянного планового обслуживания и замены деталей. Стоимость одной такой машины составляет более 1 миллиона евро, а текущее обслуживание обходится примерно в 100 000 евро в год.

Огромное устройство встроено в неподвижный стол и его нельзя переносить в другое место для обслуживания. И помимо ремонта это еще и уборка. Если задача печати изменена и на ней созданы другие таблетки, то от предыдущего препарата не должно остаться ни малейшего следа.

Каждое устройство находится в отдельной стеклянной камере. Это предотвращает загрязнение и стерильность во время чистки и ремонта. Все работы планируются заранее, чтобы избежать ситуаций, когда необходимо закрыть несколько устройств одновременно. Устройство также имеет собственный график работы и перерывов.

Помимо таблеток, в этом же цехе изготавливают и капсулы, содержащие лекарства. Существуют различные типы инкапсуляционных устройств, инкапсулирующих порошки или готовые таблетки.

Гранулы, подаваемые в машину, после сжатия выходят в виде готовых таблеток. Но это не все. На этот раз его выдувают в пылеочиститель и оттуда упаковывают в мешки. Эти пакеты идут дальше и отправляются в блистерный цех. Но сначала нам нужны новые тесты. Поместите несколько таблеток внутрь «беличьего колеса». После вращения и столкновения со стеной планшет должен остаться целым. Если таблетки начнут крошиться, партия будет забракована.

Некоторые таблетки перед формированием блистера покрываются пленкой. Готовый к упаковке препарат помещают в тару. Его объем рассчитан таким образом, что целостность планшета не будет нарушена, даже если он слишком тяжелый.

Человеческая работа на устройстве в первую очередь включает в себя управление образцами, замену полных контейнеров пустыми и мониторинг проблем. Однако, хотя на словах это кажется простым, во многом это зависит от эффективности новостной организации. Если небольшая машина требует, чтобы оператор вставал каждые 30 минут, то самым большим машинам требуется очень мало времени, чтобы сесть.

Финишная прямая упаковочного конвейера

Упаковки отдельные для гормональных и негормональных препаратов. Чего я не ожидал, так это того, что здесь было очень и очень шумно. В предыдущих мастер-классах мы не могли пройти за стеклянную перегородку, а здесь сама конвейерная линия окружена стеклянным коробом, и люди, ходящие вокруг нее, находятся в одном помещении с нами. Панель управления расположена за стеклом. Здесь сотрудники никогда не трогают таблетки/капсулы. Препарат подается в линию через специальный шлюз, уже упакованный в блистер, а сама линия движется в герметичной системе.

Порядок: Во-первых, таблетки необходимо запаять в блистер. Вакуум втягивает таблетки через трубку в воронку, откуда они попадают во вращающийся дозатор. Прозрачная пластиковая пленка нагревается и «всасывается» вакуумом в специальный барабан, копируя форму нужной таблетки и тем самым создавая для нее ячейки. Дозатор автоматически сбрасывает таблетки в эти ячейки. После этого весь блистер запечатывается фольгой и разрезается по размерам будущей коробочки. Далее по ремню блистер попадает в альтернативную коробку, содержащую предварительно сложенную инструкцию. Коробка запечатана и проштампована датой и номером партии. Интересный факт: коробка сделана таким образом, что вы сразу поймете, попытается ли кто-то ее открыть.

Готовую упаковку проверяют, собирают в блоки, фотографируют и укладывают в картонную коробку. После заполнения коробки ее запечатывают, наносят штрих-код со всеми данными партии и помещают на поддон перед отправкой. Склад.

Кстати, все это не только шумно, но и очень быстро. Вероятно, вы читаете эти строки гораздо медленнее, чем то, что в них описано. Более 10 таких упаковочных линий производят около 1,5 миллиона фармацевтических блистеров в день.

Как и на предыдущем этапе, из каждой партии отбирают несколько проб для испытаний. Если на каком-либо этапе возникает сбой, партия отбраковывается. Кроме того, перед тем как покинуть линию, каждый ящик проверяется датчиком, чтобы убедиться, что ни один ящик не пуст и не заполнен недостаточно.

Хранение и порядок — с помощью роботов

На больших автоматизированных складах фармацевтическая продукция начинает свой путь в виде импортируемых веществ и завершает производственный цикл в готовом и упакованном виде. Этот человек лишь контролирует складскую деятельность. Все работы выполняются роботами-погрузчиками. Оператор считывает штрих-код с поддона и система сама строит маршрут. Погрузчик похож на робот-пылесос. В этом погрузчике есть карта местности и часть «стены», окружающей зону для пешеходов. Он также распознает препятствия, поэтому вы случайно не пролезете под ними. Робот остановится, не дойдя до пользователя.

Считав штрих-код, система получает данные о размере и весе поддона и находит для него подходящее место на многоэтажном складе. Вилочный погрузчик доставляет продукцию и сырье по специальным рельсам к месту назначения, затем поднимается и складывает их на одном из 16 этажей. Высота верхнего этажа – до 23 метров, и чем выше поднимаешься, тем легче становится свая.

Автоматика также поддерживает необходимую температуру и влажность. Склады — это сплошные рабочие зоны: люди работают в три восьмичасовые смены, а у роботов нет перерывов на обед. Их работу постоянно контролируют камеры видеонаблюдения, информация с которых выводится на мониторы в своеобразной «диспетчерской».

Сотрудники склада сходятся во мнении, что основная причина проблемы – человеческий фактор. За 20 лет эксплуатации автоматизированной системы произошло всего две аварии, и ни разу их причиной не были роботы. Ну, это не говоря о вечной классике вроде «Уборщица забыла ведро, и погрузчик не может проехать». Роботы никогда не сидят без дела.

Спираль истории

Поначалу в лаборатории Рихтера работало около 10 человек. Первое здание фабрики было всего в два этажа, а первый механизм изготовления таблеток напоминал большую мясорубку. Приготовленный порошок помещали в отверстие и вращали, в результате чего получались две таблетки.

Более 100 лет спустя Gedeon Richter теперь является огромной международной компанией со штатом более 12 500 сотрудников в 100 странах и на всех континентах, кроме Антарктиды. Все процессы теперь происходят в больших новых цехах, но из окон современных зданий все еще можно увидеть старые фабричные здания в центре промышленной зоны. Несмотря на разразившуюся здесь войну, скромное здание устояло.

Однако память здесь вообще очень «материальна» и история компании тесно связана с историей этой страны. После увеличения производства основатель получил почетное звание, не оставив при этом разработки и научную деятельность. Даже при его правлении торговые сети простирались за пределы Венгрии и приносили значительные доходы государственной казне. Но ни его вклад в развитие страны, ни уникальное развитие не спасли его в конце концов.

С конца 1930-х годов антисемитская политика властей постепенно вытеснила Рихтера из его компании. Он был страстным поклонником своего дела и за свои достижения первоначально получил «разрешение» от властей. Рихтер не уезжал из страны и пытался продолжить свою работу, хотя бы окольным путем. Потеряв всю работу и к началу 1940-х годов не имея возможности даже войти в заводские помещения, Гедеон Рихтер был застрелен на набережной Дуная в канун Нового 1945 года, разделив свою судьбу с жизнями десятков тысяч других людей. Венгерские евреи.

Рихтер пользовался популярностью среди сотрудников, и его смерть оплакивалась от всего сердца. В память о жертвах рабочих был установлен мраморный памятник, но он был разрушен при коммунистическом режиме. Половина его была обнаружена много лет спустя и использовалась в качестве столешницы в одной из комнат Гедеона Рихтера. Теперь произведение вернули на территорию фабрики, где оно служит напоминанием о превратностях человеческой судьбы и о том, как человеческие стремления и их последствия зачастую переживают самих своих создателей.