Новая культура человеческих нейронов поможет взять болезнь Альцгеймера под контроль

Различные способы лечения нейродегенеративных заболеваний можно протестировать на животных моделях (генетически модифицированных мышах) или на культивируемых клетках человека. В первом случае успешный эксперимент не означает, что препарат безопасен или эффективен для человека. Во втором случае нейронам требуется очень много времени, чтобы «созреть» до состояния, аналогичного возрасту клеток головного мозга у большинства пациентов с нейродегенеративными заболеваниями. Именно эту проблему решает новая модель клеточной культуры, созданная в США.

Значительная часть всех нейродегенеративных заболеваний связана с нарушением «нормальной функции» тау-белка (MAPT), ключевого элемента цитоскелета нейронов. Такие заболевания называются таупатиями. К ним относятся болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, прогрессирующий надъядерный паралич взора и кортико-базальная дегенерация.

По многим причинам, чаще всего с возрастом, внутри клеток происходит гиперфосфорилирование тау-белка и его изоформ. В результате MAPT образует нейрофибриллярные клубки, а не цитоскелетные микротрубочки. Эти структуры постепенно разрушают нормальное функционирование нейронов, что приводит к системному нарушению функции нервной системы и другим патологическим изменениям в зависимости от конкретного заболевания.

Существенным препятствием для изучения этих процессов является их медлительность. В модельных организмах и в культивируемых клетках человека для формирования характерной картины нейродегенеративных заболеваний требуется много месяцев. Для мышей такой срок еще приемлем. Ведь учёные уже давно привыкли держать целые стада лабораторных животных в разной степени готовности к экспериментам. Да, это дорого, это хлопотно, и результаты не обязательно сообщаются другим. Однако эта технология проверена и дает положительные результаты.

Однако выращивание, контроль и поддержание клеточных культур в строго определенных условиях — это довольно сложный проект. Это особенно верно, когда речь идет о дорогих культурах стволовых клеток человека. Однако результаты гораздо более ценны с медицинской точки зрения. В общем, идеального решения не существует и проблемы есть у всех.

есть еще одно ограничение. Нейрон-специализированные плюрипотентные стволовые клетки человека (hiPSC) производят очень мало изоформы 4R тау-белка. И они особенно важны при изучении многих тонкостей патологических процессов, связанных с нейродегенеративными заболеваниями. Проще говоря, поиск наиболее эффективного способа сдерживания таупатий требует культивирования клеток не месяцами, а годами или даже десятилетиями. В противном случае в нейронах не будет накапливаться достаточное количество изоформ 4R. Естественно, такой подход очень сложен и затратен.

Новая культура клеток с мутацией P301S в гене, участвующем в производстве тау-белка, должна помочь. Это генетически модифицированные плюрипотентные стволовые клетки человека, специализирующиеся на нейронах, которые производят большое количество MAPT. Они могут накапливать столько различных изоформ этого белка, включая 4R, сколько необходимо, в течение нескольких недель.

Чтобы еще больше улучшить этот результат, американские исследователи использовали CRISPR-интерференцию (селективный нокаут генов) для скрининга тысяч генов и оценки их влияния на выработку тау-белка. Всего ученым удалось выявить 500 генов, которые способствуют этому процессу.

Одним из многообещающих результатов, полученных в описанных научных работах, является роль белка UFM1, а точнее, его каскада взаимодействий с другими молекулами внутри нейронов. Ранее нарушение функции UFM1 было обнаружено в мозгу пациентов, умерших от болезни Альцгеймера, но более детально процесс не изучен. Теперь учёные ясно поняли, что блокировки фермента, необходимого для функционирования каскада UFM1, достаточно, чтобы замедлить распространение тау-белка по клетке.

Новую культуру клеток разработали специалисты Медицинского колледжа Вейл Корнелл (Weill Cornell Medicine) при участии коллег из ведущих исследовательских и медицинских учреждений США и Канады. Научное исследование, описывающее методологию создания новых клеточных культур нейронов человека и результаты экспериментов по проверке терапевтических мишеней при нейродегенеративных заболеваниях, опубликовано в рецензируемом журнале Cell.