Ген «плохого» холестерина замолчал без изменения последовательности ДНК

Отключая гены, участвующие в контроле плохого холестерина, без изменения первичной последовательности ДНК, мы используем эпигенетическое редактирование для улучшения контроля заболеваний, а не традиционные методы редактирования генов, повреждающие ДНК, которые могут иметь непредвиденные последствия используется терапевтически.

Однояйцевые близнецы развиваются из одной и той же оплодотворенной яйцеклетки и, следовательно, имеют один и тот же геном, весь набор генетического материала в их телах.

Таким образом, хотя черты имеют важный генетический компонент (например, у одного развивается заболевание сердца, а у другого нет), различия между ними обусловлены окружающей средой. Это известно как эпигенетика.

Гены в ДНК «экспрессируются», когда они читаются, транскрибируются в РНК, а затем транслируются в белки. Белки определяют многие характеристики и функции клеток. Эпигенетические изменения усиливают или подавляют транскрипцию специфических генов и продукцию связанных с ними белков, но не меняют геном. Эти обратимые изменения могут влиять на людей на протяжении всей их жизни и способствовать диалогу между генами и окружающей средой.

В новом исследовании ученые из Научного института IRCCS Сан-Раффаэле в Милане, Италия, продемонстрировали метод эпигенетического редактирования, который заставляет замолчать гены, регулирующие уровень холестерина, у мышей, не изменяя при этом геном.

Использование редактирования генома для внесения точных изменений в ДНК с помощью таких методов, как CRISPR (так называемые «генетические ножницы»), является многообещающим способом лечения заболеваний. Однако нарушение ДНК может привести к непредвиденным последствиям, таким как генетические мутации и нецелевые эффекты, которые нарушают функцию или регуляцию нецелевых генов.

Эпигенетическое редактирование — привлекательная альтернатива, позволяющая модифицировать химические группы, составляющие ДНК, без изменения генома.

Исследователи нацелились на ген Pcsk9, который дает инструкции по созданию белка PCSK9, который помогает регулировать количество холестерина в кровотоке.

PCSK9 контролирует количество рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП или «плохого» холестерина) на клетках, которые связываются с ЛПНП и удаляют его из крови. Ингибирование PCSK9 высвобождает больше рецепторов для удаления холестерина ЛПНП, снижая его уровень. После скрининга различных ДНК-связывающих платформ исследователи обнаружили, что эти белки наиболее эффективно подавляют Pcsk9 у мышей.

Они использовали липидные наночастицы (ЛНЧ) для доставки механизмов эпигенетического редактирования в печень, которая особенно богата рецепторами холестерина ЛПНП. Однократная доза подавляла Pcsk9, вдвое снижая уровень циркулирующего белка PCSK9 почти на год.

Эписиленсинг ингибировал Pcsk9 на 75% и выполнял ту же функцию, что и традиционное редактирование генов, не вызывая деструктивных разрывов ДНК и потенциально инактивируя интересующий ген.

Ученые говорят, что проверенные методы эпигенетического молчания открывают захватывающие возможности для генной терапии и требуют дальнейших исследований.

Это исследование было опубликовано в журнале Nature.