Гидроксихлорохин и азитромицин: новые данные об эффективности против COVID-19

В конце марта Дональд Трамп призвал в Твиттере к совместному использованию противомалярийного препарата гидроксихлорохина и антибиотика азитромицина для борьбы с эпидемией COVID-19, отметив, что это «один из самых важных и поворотных моментов в истории медицины». Но авторитетный журнал Science называет его инициативу «чистым безумием». Кто прав? Есть ли новые доказательства того, что эти препараты эффективны против коронавируса?

Считается, что на позицию Трампа повлиял Дидье Рауль, известный вирусолог из Французского института инфекционных заболеваний Средиземноморья. В какой-то момент он обнаружил гигантские мимивирусы, марцелливирусы и фаустовирусы, и его индекс Хирша составил 144 (148, если добавить дубликаты), но у него был пилотный проект по проверке эффективности комбинации гидроксихлорохина и азитромицина. Работа была выполнена с разрушительной критикой со стороны других ученый.

Что такое гидроксихлорохин и азитромицин?

гидроксихлорохин – противомалярийный препарат на основе синтетического аналога хинина (хлорохина). Он был принят врачами еще в 1955 году. Его активные вещества проникают в образующиеся внутри клетки мембранные пузырьки – эндосомы и изменяют их pH. Предположительно, вирус SARS-CoV-2 также проникает в клетки и заключен в мембранные пузырьки.

когда кислотность среды внутри эндосомы достигает определенного уровня, белки вирусной мембраны могут начать перекачивать протоны, понижая рН внутри вирусных частиц и вызывая их распад, в результате чего вирусная РНК высвобождается в клетку. Поэтому неблагоприятные значения рН в мембранных везикулах надежно «выключают» вирусную активность.

Азитромицин — антибиотик широкого спектра действия, который действует против большинства бактерий, включая возбудителей, вызывающих пневмонию у человека. Его основная роль в лечении – подавление сопутствующих инфекций, когда иммунная система слишком занята борьбой с коронавирусом и уже не может с ним справиться. Кроме того, он может значительно усилить противовирусную активность гидроксихлорохина.

Почему предложенные препараты вызывают сомнения в своей эффективности?

Все это связано с первым исследованием, проведенным Дидье Раулем. Претензии к нему заключаются в следующем:

1) Выборка испытуемых небольшая. В экспериментальной группе было 20 человек, в контрольной — 16 человек.
2) Две группы участников эксперимента находятся в разных больницах, а значит, на них могут влиять разные факторы окружающей среды. Они также различаются по возрасту и тяжести симптомов.
3) Субъекты знали, получали ли они препарат или не получали экспериментальное лечение.
4) Больные находятся на разных стадиях заболевания.
5) Некоторые субъекты начали испытывать побочные эффекты сразу после приема препарата и поэтому были исключены из окончательной статистики.
6) Некоторых пациентов лечили комбинацией препаратов, тогда как других лечили только гидроксихлорохином.
7) Заключения об эффективности лечения основаны на ПЦР-выявлении вирусной РНК в образцах носоглотки и не учитывают полную клиническую картину и компьютерную томографию легких.

Большинство этих утверждений не имели значения для научной работы Дидье Рауля. В заголовке статьи он пояснил, что это предварительные результаты открытого нерандомизированного исследования. Это нормальная практика.

Обычно открытые исследования всегда проводятся в качестве пилотных перед более сложными исследованиями с использованием двойного слепого подхода. Однако такая работа не может служить основой для включения гидроксихлорохина в официальные рекомендации, например рекомендации Министерства здравоохранения.

Что стало известно сейчас?

После первого исследования команда Дидье Рауля провела второе исследование. Уже приняли участие 80 пациентов с COVID-19, что увеличило выборку в четыре раза. На этот раз всех пациентов лечили комбинацией гидроксихлорохина и азитромицина, 77 из них были госпитализированы непосредственно в Институт инфекционных болезней Средиземноморья в Марселе (Франция).

Во введении доктор Рауль привел данные китайских исследований, показывающие, что выделение вируса у инфицированных людей длится в среднем 20 дней. Минимальный период составляет 8 дней, а самый длительный период может составлять 37 дней, то есть пациентам все равно необходимо продолжать лечение после облегчения тяжелых симптомов.

Все это создает опасность дальнейшего распространения коронавируса и увеличения масштабов пандемии. Поэтому наиболее эффективным способом выхода из этой ситуации может стать кардинальное подавление высвобождения вируса, тем самым снижая инфекционность его носителей.

Исходя из этого, в новой работе французские вирусологи оценили три показателя:

1) Клинические результаты;
2) инфекционность пациента (на основании ПЦР-детектирования образцов носоглотки);
3) Продолжительность госпитализации.

На этот раз участников эксперимента разделили на две группы: одну с травмами верхних дыхательных путей (ринит и фарингит), вторую группу с травмами нижних дыхательных путей (бронхит и пневмония).

Принимая во внимание критику предыдущих исследований, команда Рауля тщательно записывала время между появлением симптомов и госпитализацией, а также началом лечения. Учитывайте все факторы риска для каждого пациента: старость, рак, сердечно-сосудистые заболевания, гипертония, диабет, хроническая обструктивная болезнь легких, ожирение и любая иммуносупрессивная терапия. Всем участникам эксперимента регулярно проходили КТ легких, а также брали мазки из носоглотки для ПЦР-тестирования.

схема лечения включает гидроксихлорохин перорально по 600 мг (200 мг 3 раза в день) в течение 10 дней, азитромицин (500 мг в первый день, затем по 250 мг в последующие дни), а для больных с тяжелой пневмонией дополнительно антибиотик цефтриаксон натрия. Лечение начинают в день поступления больного или сразу на следующий день.

Этот метод привел к тому, что 83% пациентов получили отрицательный результат на содержание коронавируса в образцах из носоглотки с помощью ПЦР на седьмой день и 93% на восьмой день. На 12 день (через два дня после окончания курса) не осталось ни одного потенциально зараженного. Доктор Лауэр утверждает, что это признак быстрого снижения вирусной нагрузки и свидетельство эффективности предлагаемой терапии.

65 больных (81,3%) находились в инфекционном отделении всего 5 дней от начала лечения до выписки. Однако, что шокирует, 15% пациентов по-прежнему нуждались в кислороде во время лечения, а трое были переведены в отделение интенсивной терапии, в том числе 74-летний пациент, который все еще находился в отделении интенсивной терапии на момент публикации исследования, и еще один, которому было 86 лет. 000 пациентов все еще находятся в отделениях интенсивной терапии. Больной 1 года умер в связи с несвоевременным подключением к аппарату искусственной вентиляции легких.

Дидье Рауль отметил, что его команде удалось предотвратить развитие тяжелой пневмонии и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) у всех пациентов, поступивших в больницы института на ранних стадиях заболевания, но исключением являются умершие пациенты, находившиеся в тяжелом состоянии состояние по прибытии.

А зачем обязательно принимать и азитромицин, ведь с пневмонией боролись другим антибиотиком?

Французские вирусологи ответили на этот вопрос посредством экспериментов на культурах клеток в чашках Петри. Они заражали эпителиальные клетки почек африканской зеленой мартышки в пробирках в питательной среде с добавлением фетальной бычьей сыворотки и глутамина. Затем добавляют гидроксихлорохин в концентрациях 1, 2 или 5 микромолярных или азитромицин в концентрациях 2, 5 и 10 микромолярных или комбинацию этих препаратов.

Ключевым моментом исследования является множественность инфекций. Он отражает соотношение вируса и клеток-мишеней. Чем выше показатель, тем больший процент клеток заражен хотя бы одной вирусной частицей. Рауль и его команда изучили два набора образцов: один с более высокой множественностью заражения, 2,5 (около 90% инфицированных клеток), а другой с более низкой множественностью заражения, 0,25 (чуть более 20%).

Оказалось, что при низкой множественности заражения ни один препарат в отдельности не оказывал значимого эффекта, за исключением гидроксихлорохина в концентрации 5 микромолярных, который оказывал умеренный эффект. Между тем, комбинация препаратов в концентрации 5 микромолярного гидроксихлорохина и 5/10 микромолярного азитромицина показала значительное снижение размножения коронавируса в клеточных культурах.

При высокой множественности инфекций комбинация 2 микромолярного гидроксихлорохина и 10 микромолярного азитромицина может оказывать умеренный эффект. Поэтому вполне вероятно, что оба препарата каким-то образом усиливают действие друг друга, хотя механизм этого явления еще не определен.

Следует отметить, что в этой работе Раулю удалось использовать концентрации активных веществ, которые в некоторых случаях можно наблюдать в легочной ткани пациента, а это означает, что они могут быть достигнуты в живых организмах без возникновения серьезных побочных эффектов. Влияние.

Еще одним важным моментом является то, что комбинированное лечение гидроксихлорохином и азитромицином следует начинать как можно раньше, до того, как заболевание наберет обороты. В этом случае есть возможность остановить его течение. Но если вирусная нагрузка резко возрастает, лечение практически бессмысленно.

И что будет дальше?

Дидье Рауль, всемирно известный хедлайнер и ведущий ученый, и вся команда Средиземноморского института инфекционных заболеваний активно продвигают свои варианты лечения в социальных сетях и СМИ.

Так, буквально недавно Рауль опубликовал твит, в котором заявил, что в институт поступило 16 506 пациентов с подозрением на COVID-19. Все люди прошли тестирование, и 1988 человек дали положительный результат на SARS-CoV-2. Из них 13 умерли в клиниках института, а еще 1003 получали (или продолжают получать) гидроксихлорохин плюс азитромицин. В этой экспериментальной группе умер только один пациент, скорее всего, мужчина 86 лет, тяжело больной при поступлении.

Но это еще не конец, Рауль чуть ли не впервые в мировой научной практике.. опубликовал трейлер своей новой научной статьи! Кроме того, есть таблица с данными по результатам исследования, в которой отслеживается эффективность лечения в зависимости от возраста, наличия хронических заболеваний, приема других лекарств и других факторов.

В данную работу в выборку включен 1061 пациент (отдельно отмечается, что их данные ранее не публиковались). Без этого подробный анализ данной статьи был бы невозможен. В нем говорится, что отслеживались три показателя: смерть пациентов, прогрессирование заболевания и выделение вируса. При этом у 973 пациентов (91,7%) наблюдались хорошие результаты после 10 дней лечения. Что именно, не совсем понятно, судя по всему, пациент еще жив, чувствует себя лучше, у него снизилась вирусная нагрузка или коронавирус уже не выявляется в анализе горла с помощью ПЦР-теста.

У 46 пациентов значимых результатов достигнуто не было. Десять из них были госпитализированы в реанимацию, пятеро умерли, а 31 потребовалась длительная госпитализация (10 дней и более). Однако на момент публикации 25 из них выздоровели и только 16 все еще находятся под наблюдением.

Рауль объяснил плохой результат преклонным возрастом (все умершие были в возрасте от 74 до 95 лет), тяжелым состоянием при поступлении и использованием пациентами селективных бета-блокаторов и средств для блокады рецепторов ангиотензина II для лечения высокого кровяного давления.

Теперь во всей работе группы Рауля остается один ключевой вопрос: может ли комбинация гидроксихлорохина и азитромицина действительно предотвратить дальнейшее прогрессирование заболевания и его относительно легкое течение или же оно работает у пациентов, у которых уже есть заболевание средней степени тяжести в качестве доказательства действительности? Значит, они в любом случае выздоровеют без каких-либо осложнений?

Однозначно ответить на этот вопрос пока невозможно, но, тем не менее, в отсутствие других (хоть как-то протестированных) препаратов in vitro гидроксихлорохин и азитромицин остаются одними из немногих потенциальных вариантов лечения. Поэтому их нельзя игнорировать при клинических испытаниях новых лекарств. Кстати, подобные испытания уже проводятся во многих странах мира (при поддержке Всемирной организации здравоохранения).

В заключение хотелось бы напомнить читателям важный момент: не занимайтесь самолечением и не принимайте описанные в статье препараты без консультации врача! Все это — лишь результат научных исследований на переднем крае борьбы с коронавирусом. Любое бесконтрольное употребление сильнодействующих препаратов может иметь серьезные последствия. Особенно это касается таких препаратов, как гидроксихлорохин, который имеет крайне неприятные побочные эффекты.