Генетическое исследование эпилепсии выявило возможные терапевтические цели

Крупнейшее на сегодняшний день исследование генетических факторов эпилепсии выявило новые потенциальные терапевтические цели, которые являются общими и уникальными для разных подтипов эпилепсии. Результаты указывают на факторы, связанные с тем, как нейроны общаются и активируются, что указывает на потенциальные цели для новых методов лечения. В будущем эти результаты могут также помочь врачам адаптировать лечение на основе генома пациента.

Эпилепсия – одно из наиболее распространенных неврологических заболеваний. Ученым давно известно, что генетика играет важную роль в риске эпилепсии, но выявление всех конкретных генетических факторов было сложной задачей, поскольку предыдущие исследования были сосредоточены только на одном или нескольких генах одновременно. Эпилепсия также имеет несколько подтипов, и хотя один подтип, называемый энцефалопатией развития, связан с несколькими генами, другие формы заболевания менее изучены.

Исследование, опубликованное в журнале Nature Neuroscience, было проведено Epi25 Collaborative, группой из более чем 200 исследователей со всего мира, занимающихся раскрытием генетической основы эпилепсии. Оно основано на предыдущей работе команды с использованием растущей группы участников, которая в настоящее время превышает 54 000 человек, что почти вдвое превышает размер предыдущего исследования.

Исследователей возглавляли Бенджамин Нил, содиректор Центра психиатрических исследований Стэнли при Институте Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда и ведущий преподаватель отделения аналитической и трансляционной генетики Массачусетской больницы общего профиля, и Сэмюэл Л под руководством Сэмюэля. Беркович. Университет Мельбурна использует метод, называемый секвенированием всего экзома, для изучения каждого гена в кодирующей белок области генома.

«Для такого сложного и гетерогенного заболевания, как эпилепсия, мы действительно хотим изучить как можно более полную выборку с широким диапазоном генетических вариаций», — сказал первый автор Сивэй Чен, постдокторант из лаборатории Бенджамина Нила.

Ультра-редкие варианты

С 2014 года команда Epi25 собирает информацию о людях с несколькими типами эпилепсии, включая группу тяжелых эпилепсий, называемых энцефалопатиями развития и эпилепсией, а также наследственную генерализованную эпилепсию и неприобретенной фокальной эпилепсии. Более распространенная и легкая форма. НАФЕ).

Чтобы найти гены, которые вносят значительный вклад в эти подтипы, авторы искали в экзомах участников «ультраредкие» варианты, или URV, которые встречаются менее одного раза на 10 000 участников. Если эти варианты чаще встречаются у людей с эпилепсией, чем у людей без эпилепсии, или при одном типе эпилепсии, чем при другом, они, вероятно, играют роль в заболевании.

Поскольку URV встречается очень редко, а ученые хотят понять множество различных типов эпилепсии, исследователи проанализировали ДНК людей с разным генетическим происхождением по всему миру, чтобы найти важные сигналы. В число 54 000 участников исследования вошли примерно 21 000 человек с эпилепсией и 33 000 человек из контрольной группы.

Экзом выявил связь между риском заболевания и несколькими генами, участвующими в синаптической передаче сигналов между нейронами. В частности, гены, кодирующие белковые комплексы ионных каналов, такие как рецепторы нейромедиатора ГАМКА, играют важную роль в риске подтипа эпилепсии. Хотя эта тенденция верна для всех подтипов, конкретные варианты, приводящие к мутациям в белках ионных каналов, различны, если рассматривать каждую изоформу индивидуально.

Чтобы улучшить способность фокусироваться на конкретных клеточных путях, исследователи объединили данные генов, которые имеют схожие функции или кодируют части одних и тех же белковых комплексов.

Например, данные пациентов с NAFE показали сильный сигнал для гена DEPDC5, который кодирует часть белкового комплекса GATOR1, который имеет решающее значение для функционирования клеток головного мозга. Когда это было проанализировано вместе с двумя генами, кодирующими остальную часть комплекса GATOR1, сигнал стал сильнее, что позволяет предположить, что GATOR1 может активно участвовать в механизмах, способствующих NAFE.

В будущем эти результаты могут помочь врачам разработать стратегии лечения на основе генотипа пациента или стратифицировать пациентов на основе биологических эффектов конкретных вариантов. Исследователи говорят, что результаты могут также улучшить генетическое тестирование эпилепсии и обеспечить более четкое понимание того, как генетические варианты способствуют заболеванию.

Бенджамин Нил заявил: «Эти генетические открытия служат отправной точкой для изучения биологии эпилепсии, что, в свою очередь, должно способствовать дальнейшему развитию диагностики и лечения, учитывающих различные подтипы заболевания».

Сводные данные исследования доступны через Epi25 WES Browser, интерактивный браузер, размещенный Институтом Броуда, который позволяет врачам легко находить варианты, обнаруженные у пациентов, и облегчает клинические и переводческие усилия в последующих исследованиях.

Комментарии закрыты.